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原文链接: The parabrachial nucleus elicits a vigorous corticosterone feedback response to the pro-inflammatory cytokine IL-1beta
中枢神经系统在个体受到感染时调控全身免疫反应。大脑主要通过自主神经系统和神经内分泌系统调节免疫。其中，皮质酮（CS）受下丘脑（室旁核，PVN）-垂体-肾上腺轴控制，被释放入血后，可有效抑制免疫反应。PVN接受来自其他脑区的投射，以决定CS反应的动力学和幅度。但是，哪些脑区及哪些环路能够整合感染的内感受信息，传递给PVN来调控CS反应，尚未可知。
巴黎大学巴斯德研究所Ge ́rard Eberl团队于2023年8月2日在Neuron发表原著论文，发现当小鼠受到IL-1β刺激后，PB中的神经元通过直接投射到PVN驱动CS反应而产生免疫抑制。
为了获得对三种主要效应免疫产生反应的神经元和脑区的全脑图谱，研究人员向小鼠腹腔注射了介导I型抗病毒反应的分子（IFN-\(\gamma\)、IL-12）、II型抗寄生虫和促修复反应（IL-33、IL-4、IL-13）、III型抗微生物反应（TNF-\(\alpha\)、IL-1β）,或LPS。在给药3h后对全脑进行的c-Fos染色结果表明，TNF-\(\alpha\)、IL-1β和LPS显著增加了多个脑区的c-Fos表达，包括整合内脏感觉输入的NTS和PB、与疾病和防御行为相关的CeA和BST、与代谢稳态有关的下丘脑以及与食物摄入有关的Arc和背内侧下丘脑（DMH）。在这些脑区，一些特定的神经元群体被激活，如LC和RVM中的儿茶酚胺能神经元、PB中的CGRP+神经元、CeA和BST中的PKC-\(\delta\)+神经元。
Figure 1: 细胞因子全身给药后被选择性激活的神经环路
Figure 2: IL-1β以剂量依赖形式有效诱导了皮质酮的释放
利用逆行病毒示踪技术，研究人员进一步确认了PBsl投射到PVN的神经元。利用化学遗传学选择性激活PB->PVN神经元显著增加了血中CS含量，而PB->CeA和PB->BST的激活没有显著增加CS含量。
Figure 3: PB神经元通过投射到PVN直接诱导皮质酮的释放
为了检测PB->PVN神经元是否会在受到IL-1β注射后被激活，研究人员在PB->PVN神经元上选择性地表达GCaMP7f，然后在PB中对PB->PVN神经元进行在体钙成像记录。在受到IL-1β后，PB->PVN神经元出现大的、高振幅的、规则重复的群体钙瞬变，且提高IL-1β浓度可延长群体钙瞬变的时长。
Figure 4: IL-1β激活PB投射到PVN的神经元
研究人员进一步研究了PB->PVN的上游神经环路。PB主要接受来自脊髓和来自VC的投射。利用辣椒素激活脊髓臂旁束，研究人员发现，虽然PB和PVN中存在被辣椒素激活的神经元，但PB->PVN神经元没有被激活。结合跨突触顺行病毒和逆行病毒示踪的研究结果表明，存在接受VC投射的PB->PVN神经元，且这些PB神经元大量表达FoxP2和Pdyn。化学遗传学选择性激活VC->PB神经元和VC->PB->PVN神经元均显著诱发了CS反应，但是化学遗传学选择性抑制VC->PB神经元或PB->PVN神经元并没有改变IL-1β所诱发的CS反应。上述结果表明，VC->PB->PVN神经元对于诱发CS反应是充分但不必要的。
Figure 5: 激活VC-PB-PVN神经通路导致皮质酮释放
IL-1β是如何激活VC->PB->PVN神经元的？
大多数与PB->PVN神经元形成突触连接的VC神经元都位于NTS——迷走神经在中枢的第一个中介站。因此，研究人员首先探究了结状神经节中的神经元是否响应IL-1β而激活VC->PB->PVN神经元。利用RTX选择性清除TRPV1+结状神经节神经元或在双侧膈下切断迷走神经均没有影响IL-1β所诱发的CS反应，说明迷走神经对于IL-1β所诱发的CS反应和对应脑区的激活并不是必要的。
VC的脑室周围区域中的AP脑区与血液循环接触，且内皮细胞被报道能对IL-1β产生响应。利用NF-kB信号通路GFP荧光报告小鼠，研究人员发现IL-1β腹腔注射显著诱导了AP中的GFP信号，且GFP+细胞接近于血管，并表达Cox2。
被IL-1β所激活的PB神经元的重新激活诱发了CS反应利用c-Fos-CreERT2小鼠，研究人员从另一个侧面验证了上述研究结果。腹腔注射IL-1β“捕获”了PB、PVN、VC和CeA等脑区。利用IL-1β重新激活被IL-1β捕获的神经元，结果表明被IL-1β捕获的神经元中的50-80%表达了c-Fos，验证了捕获的有效性。结合逆行病毒示踪标记PB->PVN神经元，研究人员发现超过一半的PB->PVN神经元是被IL-1β捕获的神经元。利用化学遗传学重新激活被IL-1β捕获的神经元显著诱发了CS反应，但利用凋亡诱导Caspase-3选择性清除被IL-1β捕获的神经元并没有显著改变IL-1β诱发的CS反应。这些结果进一步证实了被IL-1β所激活的PB神经元对于诱发CS反应是充分但不必要的。
Figure 6: 激活PB中被IL-1β捕获的神经元有效诱导了皮质酮释放
CS是一种典型的免疫抑制激素。为了探究被IL-1β激活的PB神经是否导致免疫抑制，研究人员在利用化学遗传学激活PB中被IL-1β捕获的神经元后，利用流式细胞术检测了胸腺中T细胞、骨髓中B细胞和血循环中的粒细胞。结果表明，激活PB中被IL-1β捕获的神经元显著降低了不成熟的CD4+CD8+ T细胞、多种B细胞前体、血中循环B细胞和血中嗜酸和嗜碱粒细胞的比重。相反，激活CeA中被IL-1β捕获的神经元并没有显著抑制这些免疫细胞的成熟和血中比重。
Figure 7: 激活PB中被IL-1β捕获的神经元诱导了全身免疫抑制
综上，该研究发现了VC->PB->PVN神经环路参与III型促炎细胞因子IL-1β所诱发的CS反应。PB作为一个整合外感受和内感受后传导到自主神经输出和行为相关脑区的关键枢纽，未来有望被靶向来调节外周免疫。